临床试验方案修正对临床试验结果和费用的影响

临床必要性是确保临床顺利有序积极策划的从前提，其一经订立并核准就应严格拒绝执行。在实际的临床积极策划过程中所，有时对临床必要性确有必要同步进行修改。但是，如果修改过分谨慎的话，就可能不良影响到试验结果、试验周期和试验支出。

当今，对于制药Corporation和CROCorporation而言，因临床必要性的修改而造成了的计划外的提前、中所断和节省都是很大的挑战。尽管拥有严格和深不入的之下审查和核准流程，大多数完稿的必要性还是亦会修改多次，除此以外是III期数据分析。

加拿大塔夫茨口服合作开发数据分析中所心(Tufts CSDD)与15家大中所型制药Corporation和CROCorporation合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的世界临床必要性，并对常为应的984次必要性修改同步进行数据分析，以明白如何管理机构和增大计划外的大量节省，以及对已完稿必要性做相当程度改变而造成了的数据分析提前持续性。具体见表1。

数据分析只数据分析了全面性的、世界性的必要性修改。即在世界范围内、经过委员亦会或者监管机构核准后，还未必需要之下核准的才能推行的修改。只能受到限制某个国家的修改被剔除在外。

策划这项数据分析的Corporation包括有艾伯维、Alexion、安进、他的兄弟春和、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验必要性中所，有57%个人经历了至少一次的全面性修改，平均值每个必要性有2.1次全面性修改，其中所31个必要性修改周内将近5次。另外，I期、II期和III期必要性的平均值修改周内分别是2.2、2.3和1.9次。

所有全面性修改中所，2015年数据为45%被策划的Corporation视为“大部分”或“显然”可以消除的。可以消除的修改包括：必要性设计缺陷、叙述从前后不常为符以及不入组标准规范过分。这类修改在2010年的数据分析必要性中所比例为33%。另外，每3个全面性修改中所就有1个被定义为“显然不可消除”，包括采购上的变化和监管机构要求的修改。见表2。

全面性修改大多数牵涉到在不入组阶段(62%)，其中所23%牵涉到在首名受试者第一次施用从前。15%的全面性修改牵涉到在暂停不入组后。就修改发起者而言，74%由冬奥方发起，20%是因为监管机构的要求而同步进行的，另外有6%是由于主要历史学者的缘故。

修改使得数据分析间隔时间延长，整体数据分析持续间隔时间和施用周期分别平均值提高了18%和64%。平均值来看，与没有修改必要性的数据分析常为比，牵涉到至少1次全面性修改的数据分析持续间隔时间要长3个同月(580天vs 490天)。

从效益来看，修改后的数据分析必要性通常比未修改从前实际择优和不入组病变数明显提高。另外，全面性修改的推行未必需要节省效益，II期和III期必要性的1次修改所涉及到的未必需要额度中所位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

全面性修改既亦会对择优和不入组起到积极的作用，但也亦会造成更长的施用周期和更高的额度。本数据分析显示，一个典型的修改亦会提高65天的数据分析周期(中所位值)。提高的间隔时间里，46%用作拒绝执行所未必需要的改变。而总间隔时间表的43%与获得高管层以及委员亦会核准常为数据分析结果显示，III期数据分析的一项全面性修改的效益的中所位值是53.5万美元，比本来预期的要高。这个十六进制只能体现未必需要效益，而且因为策划调查份文件的Corporation只份文件了大部分效益，这个十六进制未必完整。修改必要性造成了的三高的未必需要效益是更改采购商报价以及额外支付给委员亦会的额度。而因此提高的间接效益无疑远高于未必需要效益。据估算成功合作开发一个新药的额度(未必需要效益加上与临床合作开发的人力和设施常为关的效益)，推行一项III期数据分析必要性的全面性修改造成了的间接效益的总共比未必需要再加3-4倍。

必要性修改延长了临床数据分析持续的间隔时间，最大的牺牲是提前了市场上应用新的治疗方法和那些未必需要得到这些制剂的病变的间隔时间。很多Corporation都已经意识到，应增大大量修改必要性的情形牵涉到。

要增大过分的必要性修改，要对上游的研发计划和必要性设计过程同步进行最重要的改进型。目从前日益多的Corporation采用预测性的数据分析，以在早期决策阶段设法增大必要性修改阈值。针对必要性修改积极策划后续数据分析，包括评估必要性修改拒绝执行对间隔时间不良影响，对数据分析中所心拒绝执行效率基质度数据分析，以及明白策划数据分析的受试者的经验。

当从前的口服合作开发保持稳定更高的效用、更偏高的效率和更高的投资生态系统中所，增大可消除的必要性修改，可以节省间隔时间和额度，意味着能源的平均值分配，并促成数据分析更高效的拒绝执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，原作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

出处登出于《国际间制剂检查静态数据分析》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5